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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

台陈建仁“新内阁”仓促接棒，被批“旧瓶装旧酒，换汤不换药”******

　　【环球时报特约记者 陈立非】苏贞昌率领台“行政院”总辞后，陈建仁1月31日正式就任台“行政院长”。不过他同样面临诸多争议，如涉嫌论文抄袭、护航高端疫苗等，如今又被爆是由“中研院”借调出任新职，这些都让岛内舆论对他标榜的所谓“温暖内阁”不抱任何期待。

　　“学官两栖”再引争议

　　1月31日上午，台湾地区领导人蔡英文主持新任“行政院长”“总统府秘书长”及政务首长等人员的宣誓典礼。陈建仁带领宣读誓词，他还与卸任的苏贞昌举行交接典礼，并由赖清德监交。

　　陈建仁在致辞时称，“今天接下印信，承重的责任就落在肩上，战战兢兢、如履薄冰，还不足以形容现在的心情”。他感谢蔡英文的信任托付，接下重担他只有一个信念，就是全力以赴、没有悬念，每一天的作为都是为台湾长远未来发展打下坚实基础，照顾好人民每日生活。当天下午，他前往台疫情指挥中心。台湾联合新闻网称，岛内室内口罩松绑预计本周将公布。

　　苏贞昌在致辞时，告诉陈建仁“你的苦日子要开始啰！”苏还透露，蔡英文要他还是要接电话，“我顿一下说，放心，处江湖之远，我还是会忧其君”。

　　尽管陈建仁信誓旦旦要“全力以赴”，但台媒此前披露称，他其实是从“中研院”特聘研究员借调去出任“行政院长”的。国民党主席朱立伦1月31日表示，这是历史上从未发生过的，陈建仁应该诚恳说明是不是应该全力以赴为台湾打拼。台湾《联合报》1月31日发表社论称，细数陈建仁的“学官两栖”生涯，其次数之多，令人目不暇接。他首度借调，是在1997年由台湾大学借调出任“国科会”生物处处长，25年来从学术界借调至当局任职共计5次，前后借调期累计长达12年1个月。也就是说，25年间有一半的时间都是借调去当官。文章说，如今陈建仁已71岁，要出掌当局最高行政机器，却还要坚持保留“中研院”特聘研究员49万元新台币月薪的优厚退路，真是名、利、权一样都不肯放。而蔡英文办公室能向“中研院”发出这纸名利算尽的借调公文，更是令人瞠目结舌。

　　前“立委”蔡正元1月31日还披露称，陈建仁的父亲陈新安继承了大笔财产，在日本殖民时期属于地主，他得以前往日本就读京都大学，随后还响应日本政府号召成为“皇民化家庭”，并取了日本姓氏“大波”，因此陈建仁的名字应该是“大波建仁”。

　　旧瓶装旧酒，换汤不换药

　　1月31日，国民党举行“冷血酬庸护高端，检验高冷新内阁”记者会，批评新行政部门换汤不换药。文传会副主委林家兴直言，“阁员”名单几乎是“旧瓶装旧酒”，超过七成留任，真正的新人只有5个，改组幅度仅约1/4，纯新人更是只有1/8，“这是哪门子改组？实在让民众无法期待”。而且正副“行政院长”都争议不断，蔡英文称陈建仁“内阁”温暖坚韧，“难道温暖是护高端弊案？”至于“行政院副院长”郑文灿，大撒币却留下诸多粗糙的公共建设，他的台大硕士学位还因论文抄袭而遭撤销。国民党“立委”李德维表示，陈建仁主张反核，3月核二厂二号机将停止，核三厂机组也将在明年及后年停止发电，但同时台电亏损不断，2025年绿能发电20%确定无法兑现，“对于如何解决用电，以及电价会不会上涨，陈建仁也都应该回答”。

　　民进党前“立委”沈富雄1月31日形容这次的“内阁”改组，是一出从“狼狈为奸”到“狼狈不堪”的荒谬连续剧，歹戏拖棚终于落幕，但蔡英文不是为大家找到“行政院长”，而是为她自己找到执行长。他感叹蔡英文机关算尽，虽害不了卿卿性命，却留下荒诞不经的一页。

　　台湾中天节目《卢秀芳辣晚报》1月30日进行街访，询问民众认为“陈建仁新内阁最大特色是什么？”结果年轻人一面倒，认为最大的特色就是“败选联盟”，“都是一些没有选好的人上台”，还有人直言，“换汤不换药，再做一年也不会有什么效果”。

　　2.0版“蔡赖内战”

　　有岛内分析认为，蔡英文之所以选择陈建仁，一来是因为他听话，二来是可以作为一枚活棋，牵制民进党主席赖清德，让民进党看看她在2024年选举中还有一定的话语权。台湾中时电子报称，蔡英文显然有意画出一条维持“恐怖平衡”的界限，此举虽然暂时不影响赖清德代表绿营出征2024的格局，但这俨然是2.0版的“蔡赖内战”，无论最终是斗而不破，还是鱼死网破，短期内都将让赖清德错失契机。

　　资深媒体人李晴果1月31日分析称，苏贞昌率“阁员”总辞并拍了所谓的“毕业照”。尴尬的是，有超过2/3的人拍完照后要走回原来的办公室继续上班。外界评论这个被称为史上变动幅度最小的改组，目的就是赶走苏贞昌。他一定没料到为了说动陈建仁，蔡英文什么都可以承诺，更想象不到陈建仁真的脸皮厚到敢被借调，“蔡英文的城府之深、手段之强，苏贞昌真的不是对手”。

　　台湾《中国时报》评论称，去年“九合一”选举民进党惨败，最受争议的“农委会主委”陈吉仲、“卫生福利部部长”薛瑞元以及“NCC(通讯传播委员会)主委”陈耀祥通通没换，这三人的共同点就是能揣摩上意，让当局变成政治宣传的化妆台。

　　(环球时报)

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）